Suzudo
2008-08-02 01:00:09 UTC
Resumen
Los evolucionistas presentan con frecuencia la adquisición por parte de
las bacterias de resistencia a los antibióticos como una demostración de
cambio evolutivo. Sin embargo, el análisis molecular de los mecanismos
genéticos que llevan a la resistencia a los antibióticos no da soporte a
esta suposición tan extendida. Muchas bacterias se convierten en
resistentes por la adquisición de genes procedentes de plásmidos o de
transposones mediante transferencia horizontal de genes. Sin embargo, la
transferencia horizontal no explica el origen de los genes de
resistencia, solo su difusión entre las bacterias. Las mutaciones, por
su parte, pueden explicar el surgimiento de la resistencia a los
antibióticos dentro del mundo bacteriano, pero implican procesos
mutacionales que son contrarios a las predicciones de la evolución. Lo
que hacen estas mutaciones es reducir o eliminar la función de las
proteínas de transporte o de las porinas, las afinidades de enlace de
las proteínas, las actividades de los enzimas, la fuerza motriz
protónica, o de los sistemas de control y regulación. En tanto que
dichas mutaciones pueden considerarse como «beneficiosas» en cuanto que
aumentan la tasa de supervivencia de las bacterias en presencia del
antibiótico, implican procesos de mutación que no proporcionan un
mecanismo genético para una «descendencia común con modificación».
Asimismo, es frecuente que con estas mutaciones esté asociado algún
coste de «capacidad relativa», aunque las mutaciones inversas pueden en
su momento recuperar la mayor parte del coste, si no todo, en el caso de
algunas bacterias. Pero se da un verdadero coste biológico con la
pérdida de sistemas o funciones celulares preexistentes. Esta pérdida de
actividad celular no puede presentarse de forma legítima como un medio
genético de prueba de evolución.
Introducción
Debido a su gran velocidad de reproducción, facilidad de análisis en
laboratorio y la amplia diversidad que se puede obtener de mutantes
generados en laboratorio, las bacterias se han descrito como un
excelente modelo para estudiar el proceso de la evolución (Mortlock,
1984). La adquisición de resistencia a un antibiótico específico
proporciona un evidente beneficio a la bacteria cuando se expone a dicho
antibiótico. De modo que la adquisición de resistencia a los
antibióticos se cita generalmente como ejemplo de «cambio evolutivo», y
ha llegado a ser un ejemplo popular de lo que se denomina «evolución en
una cápsula de Petri». Miller (1999) se refiere al desarrollo de la
resistencia a los antibióticos como un ejemplo de la «fuerza creadora»
de la evolución. Barlow y Hall (2002) se refieren a ella como «la
singular oportunidad de observar procesos evolutivos a lo largo de unas
pocas décadas en lugar de los varios milenios que son generalmente
necesarios para estos procesos» (p. 314).
Con frecuencia la evolución se describe meramente como «cambio» o
«cambio en frecuencia de los genes a lo largo del tiempo» (Dillon, 1978;
Johnson, 2000; Patterson, 1978), y los evolucionistas han mantenido casi
universalmente que cualquier cambio en el genotipo (o incluso en el
fenotipo) es un «cambio evolutivo». Como tal, cualquier cambio biológico
en un organismo, incluyendo la resistencia a los antibióticos,
concordaría con esta definición. Sin embargo, el mero cambio biológico
también es congruente con un modelo de creación, y por ello esta
definición «todo terreno» no es fácilmente distinguible del concepto
creacionista. Esta definición tampoco define la clase de cambio (como
deletéreo frente a beneficioso), y por ello no proporciona ningún valor
predictivo a la teoría.
Además, cualquier cambio que parezca proporcionar una adaptación
pretendidamente «beneficiosa» se considera generalmente como una fuerza
impulsora de evolución. Desde luego, hay mutaciones, como la resistencia
a los antibióticos, que pueden ser beneficiosas porque pueden dar al
organismo una mayor capacidad para sobrevivir bajo condiciones
medioambientales muy específicas. Así, por lo general, los
evolucionistas concluyen que los ejemplos genéticos de «cambio
evolutivo» son abundantes, y que los creacionistas se ven obligados a
negar esta evidencia tan ampliamente observada.
Sin embargo, la teoría de la evolución propone que toda la vida en la
tierra tuvo un origen común. De ahí, toda la vida comparte un ancestro
evolutivo común del que ha descendido, esto es, la «descendencia común»
de toda la vida. En una declaración a modo de resumen, Darwin (1936)
dice que «la teoría de la descendencia con modificación abarca a todos
los miembros de la misma clase principal o reino ... todos los animales
y plantas descienden de algún prototipo» (p. 370). Por tanto, mediante
esta «descendencia con modificación» global y común, la teoría de la
evolución pretende dar cuenta del origen y de la diversidad de todo el
desarrollo biológico en la tierra. Así, la «descendencia común con
modificación» proporciona una definición más apropiada y funcional de la
teoría de la evolución, y este artículo se refiere a la evolución en
este contexto. Esta definición implica también varias «predicciones»
respecto a las clases de cambio genético necesario para una descendencia
evolutiva común (predicciones que contrastan acusadamente con las
predicciones de un «modelo creacionista»). Estos cambios han de
proporcionar algo más que meros cambios en el fenotipo; han de
proporcionar un mecanismo genético que explique el origen de las
funciones y actividades celulares (esto es, sistemas de regulación,
sistemas de transporte, especificidad enzimática, afinidad de enlaces de
las proteínas, etc.).
Los cambios genéticos que reducen o eliminan alguno de estos sistemas
celulares no proporcionan un mecanismo genético para la «descendencia
común con modificación». Al contrario, estos cambios son en realidad
contrarios a tal descendencia, al reducir o eliminar un sistema
preexistente de complejidad biológica (una inversión del «descenso con
modificación»). Por ello, estos cambios genéticos no sirven como ejemplo
de un mecanismo genético para la adquisición «evolutiva» del vuelo por
parte de organismos no voladores, de conocimiento por parte de
organismos no cognoscitivos, de fotosíntesis por parte de organismos no
fotosintetizadores, etc. En cambio, la teoría de la evolución necesita
que se hayan dado estos acontecimientos, y necesita unas mutaciones
capaces de producir estos cambios genéticos. Por ello, las predicciones
de la evolución precisan de ciertos tipos específicos de cambios, no
meramente las mutaciones conocidas como «beneficiosas». Así, a pesar de
las grandes pretensiones que hacen, es imprescindible plantear si la
adquisición de la resistencia a los antibióticos es un ejemplo válido de
cambio evolutivo que dé sustento a las predicciones de la teoría
evolucionista (esto es, la teoría de «descendencia común con modificación»).
Transferencia horizontal de genes
Un medio por el que las bacterias pueden adquirir resistencia a los
antibióticos es por la transferencia horizontal de genes resistentes a
los antibióticos. Esta transferencia de genes de resistencia es
frecuente (Gómez, 1998; Top et al., 2000), y da cuenta de muchos casos
de resistencia en las bacterias. Sin embargo, la transferencia
horizontal involucra meramente la transferencia de genes de resistencia
que ya existen en el mundo de las bacterias.
En tanto que la adquisición horizontal de genes de resistencia es
«beneficiosa» para las bacterias expuestas a un antibiótico determinado,
esta transferencia de genes no da cuenta del origen de la diversa
variedad de estos genes. Como tal, no proporciona un mecanismo genético
para el origen de ningunos de los genes de resistencia a los
antibióticos existentes en el mundo biológico. La evolución predice que
por medio del proceso de la «descendencia común con modificación» puede
explicar el origen y la diversidad de la vida sobre la tierra; sin
embargo, la mera transferencia de genes preexistentes entre organismos
mediante transferencia genética no proporciona el necesario mecanismo
genético para satisfacer esta predicción. Tampoco puede explicar
satisfactoriamente el desarrollo simultáneo de ambas cosas, la
biosíntesis de los antibióticos y los genes de resistencia —lo cual
constituye un enigma evolutivo (Penrose, 1998). De modo que la
transferencia horizontal de los genes de resistencia no puede
presentarse como un ejemplo apropiado de «evolución en la cápsula de Petri».
Mutaciones
Las mutaciones, que se definen como cualquier cambio en la secuencia del
ADN (Snyder y Champness, 2003), proporcionan el único mecanismo genético
conocido para la producción de nuevas actividades y funciones genéticas
en el mundo biológico. A la luz de esto, solo las mutaciones tienen el
potencial de proporcionar un mecanismo para la evolución que explique el
origen de la resistencia a los antibióticos. Así, solo aquella
resistencia que resulte de una mutación constituye un ejemplo potencial
de «evolución en acción» (esto es, de «descendencia común con
modificación»).
En presencia de un antibiótico determinado (o de otros microbicidas),
cualquier mutación que proteja a la bacteria de la cualidad letal de
dicho compuesto presenta evidentemente un fenotipo «beneficioso». La
selección natural seleccionará de manera enérgica y bastante precisa
aquellos mutantes resistentes, lo que se ajusta al marco de una
respuesta adaptiva. Pero el análisis molecular de dichas mutaciones
revela una gran incongruencia entre la verdadera naturaleza de la
mutación y las demandas de la teoría de la evolución (Tabla I).
Tabla I. Fenotipos resultado de mutaciones conducentes a resistencias a
antibióticos específicos
Antibiótico
Fenotipo que proporciona la resistencia
Actinonina
Pérdida de actividad enzimática
Ampicilina
Respuesta SOS que detiene la división celular
Azitromicina
Pérdida de una proteína reguladora
Cloranfenicol
Reducción de la formación de una porina o de una proteína reguladora
Ciprofloxacina
Pérdida de una porina o pérdida de una proteína reguladora
Eritromicina
Reducción de afinidad a ARNr 23S o pérdida de una proteína reguladora
Fluoroquinolonas
Pérdida de afinidad a la girasa
Imioenema
Reducción de la formación de una porina
Kanamicina
Reducción de la formación de una proteína de transporte
Ácido nalidíxico
Pérdida o desactivación de una proteína reguladora
Rifampina
Pérdida de afinidad a la ARN-polimerasa
Estreptomicina
Afinidad reducida al ARNr 16S o reducción de la actividad de transporte
Tetraciclina
Formación reducida de una porina o de una proteína reguladora
Zwittermicina A
Pérdida de fuerza motriz del protón
La resistencia bacteriana al antibiótico rifampina puede resultar de una
mutación común. La rifampina inhibe la transcripción bacteriana
interfiriendo con la actividad normal de la ARN-polimerasa (Gale et al.,
1981; Levin y Hatfull, 1993). Las bacterias pueden adquirir resistencia
por una mutación puntual de la subunidad ? de la ARN-polimerasa, que
está codificada por el gen rpoB (Enright et al., 1998; Taniguchi et al.,
1996; Wang et al., 2001; Williams et al., 1998). Esta mutación altera de
forma suficiente la estructura de la subunidad ? de modo que pierde
especificidad para la molécula de la rifampina. Como resultado, la
ARN-polimerasa deja de tener afinidad por la rifampina, y ya no queda
afectada por el efecto inhibidor del antibiótico.
De hecho, el nivel de resistencia a la rifampina que puede adquirir una
bacteria de forma espontánea puede ser sumamente elevado. En mi
laboratorio obtenemos rutinariamente estirpes mutantes con un nivel de
resistencia varias magnitudes mayor que el de la estirpe silvestre.
Cuando hay rifampina presente, esta mutación proporciona una clara
ventaja para la supervivencia en comparación con las células que carecen
de estas mutaciones específicas. Pero cada una de estas mutaciones
elimina la afinidad de la ARN-polimerasa por la rifampina. Como tales,
estas mutaciones no proporcionan un mecanismo que expliquen el origen de
la afinidad, sino solo su pérdida.
La resistencia espontánea a las fluoroquinolonas (como la ciprofloxacina
o la norfloxacina) es también una mutación frecuente en algunas
bacterias. La diana primaria del antibiótico es el enzima ADN-girasa,
que está formado por dos proteínas codificadas por los genes gyrA y gyrB
(Hooper y Wolfson, 1993). El análisis genético ha descubierto que la
resistencia a esta clase de antibióticos puede ser resultado de una
mutación puntual en cualquiera de estos genes (Barnard y Maxwell, 2001;
Griggs et al., 1996; Heddle y Maxwell, 2002; Heisig et al., 1993,
Willmott y Maxwell, 1993). Estas mutaciones de las subunidades de la
girasa parecen ser causa de un cambio de conformación suficiente de la
girasa de modo que reduce o pierde su afinidad por las fluoroquinolonas
(Figura 1). Una vez más, a pesar de su naturaleza «beneficiosa», estas
mutaciones no proporcionan un modelo útil que explique el origen de la
afinidad de la girasa por las fluoroquinolonas.
Figura 1 - Mecanismo de resistencia a la ciprofloxacina
Figura 1. Mecanismo de la resistencia a la ciprofloxacina. (A) La
ciprofloxacina interactúa con la girasa, e inhibe su actividad
enzimática. (B) Una mutación en cualquiera de ambos genes, gyrA o gyrB,
puede cambiar la estructura que conforma la girasa y reducir la afinidad
del enzima por la ciprofloxacina. Esto resulta en una incapacidad del
antibiótico para inhibir la girasa, y la célula se vuelve resistente al
antibiótico.
También la resistencia a la estreptomicina puede proceder de mutaciones
bacterianas espontáneas. En este caso, la estreptomicina bloquea la
síntesis de proteína de la bacteria aparentemente uniéndose con el
segmento del ARNr 16S del ribosoma e interfiriendo con la actividad del
ribosoma (Carter et al., 2000; Leclerc et al., 1991). La resistencia al
antibiótico puede surgir por mutaciones en el gen ARNr 16S, que reduce
la afinidad de la estreptomicina para la molécula 16S (Springer et al.,
2001). La reducción de unas actividades de transporte específicas de
oligopéptidos lleva también a una resistencia espontánea frente a
diversos antibióticos, incluyendo la estreptomicina (Kashiwagi et al.,
1998). En estos ejemplos, la resistencia surgió como resultado de la
pérdida de un componente o actividad funcionales.
La pérdida de actividad enzimática puede dar como resultado la
resistencia al metronidazol. El metronidazol intracelular se tiene que
activar mediante enzimas antes que pueda servir como agente
antimicrobiano. Esta activación se consigue mediante el enzima
nitrorreductasa NADPH (Figura 2). Si el metronidazol no es activado no
ejerce un efecto inhibidor sobre la bacteria. Por ello, si no hay
actividad de nitrorreductasa NADPH en la célula, el metronidazol
permanece inactivo. Puede haber pérdida de la actividad de la reductasa
por mutaciones terminadoras o de deleción en rdxA (Debets-Ossenkopp et
al., 1999; Goodwin et al., 1998; Tankovic et al., 2000). Además, la
actividad de la nitrorreductasa NADPH se puede reducir a causa de una
sola mutación de aminoácido (un solo cambio de aminoácido), que reduce
su capacidad para activar el metronidazol (Paul et al., 2001). Todas
estas mutaciones resultan en la pérdida de la actividad enzimática
necesaria para que el fármaco sea efectivo en la célula, y por ello la
célula se vuelve resistente al metronidazol. Pero la pérdida de
actividad enzimática no da ningún ejemplo genético de cómo «evolucionó»
originalmente dicho enzima. Por ello, las mutaciones que proporcionan
resistencia frente al metronidazol no pueden presentarse como verdaderos
ejemplos de «evolución en una cápsula de Petri».
Figura 2. Activación del matronidazol
Figura 2. La activación del agente antimicrobiano, el metronidazol.
Después de ser transportado al interior de la célula, el metronidazol
necesita una modificación estructural para adquirir su forma activa,
antimicrobiana. Esta activación se logra por la acción del enzima
nitrorreductasa NADPH, que es producto del gen rdxA. Las mutaciones del
rdxA pueden impedir la síntesis de una nitrorreductasa NADPH con
actividad funcional, lo que impide la activación del metronidazol.
Una diversidad de bacterias, incluyendo la Escherichia coli, construyen
una bomba de eflujo de resistencia múltiple a los antibióticos (MAR) que
proporciona a la bacteria una resistencia a múltiples tipos de
antibióticos, incluyendo la eritromicina, la tetraciclina, la ampicilina
y el ácido nalidíxico. Esta bomba expulsa el antibiótico del citoplasma
de la célula, lo que ayuda a mantener los niveles intracelulares por
debajo de una concentración letal (Grkovic et al., 2002; Okusu et al.,
1996) (Figura 3). La bomba para MAR está compuesta de las proteínas MarA
y MarB, la síntesis de las cuales resulta inhibida por la proteína
reguladora, MarR (Alekshun y Levy, 1999; Poole, 2000) (Figura 3). Las
mutaciones que reducen o eliminan el control de la represión de MarR
resultan en una sobreproducción de la bomba de eflujo MarAB, lo que
posibilita a la célula expulsar mayores concentraciones de antibióticos
o de otros agentes bactericidas (Oethinger et al., 1998; Poole, 2000;
Zarantonelli et al., 1999).
La proteína MarA actúa también como un regulador positivo estimulando
una mayor producción de las proteínas MarA y MarB (Alekshun y Levy,
1999) [Figura 3]. Además, la proteína MarA inhibe indirectamente la
producción de la porina, OmpF, un canal en la membrana que permite la
entrada de algunos antibióticos en la célula (Cohen et al., 1988). Por
ello, la expresión aumentada de MarA aumenta la expulsión de
antibióticos de la célula, y reduce el transporte de algunos
antibióticos al interior de la célula (Figura 3). Las mutaciones de marR
que reducen la expresión o la actividad de la proteína MarR
posibilitarán así una expresión excesiva de la bomba de eflujo MarAB
(Linde et al., 2000; Okusu et al., 1996), y proporcionarán una mayor
resistencia de la bacteria a diversos antibióticos (Eaves et al., 2004;
Hans-Jorg et al., 2000; Notka et al., 2002) [Figura 3]. Los mutantes
defectuosos de MarR presentan también una mayor tolerancia bacteriana a
algunos agentes químicos orgánicos, como el ciclohexano (Aono et al., 1998).
Figura 3 - Bomba de eflujo para resistencia a múltiples fármacos
Figura 3. Bomba de eflujo para resistencia a múltiples fármacos. (A)
Bacteria sensible a antibióticos. Los antibióticos entran en la célula a
través de diversos portales, incluyendo la porina OmpF. La expresión del
gen marP produce la proteína reguladora, MarR. Esta proteína se une al
promotor (rotulado como P) del operón de resistencia múltiple a los
fármacos, inhibiendo la expresión de los genes marA y marB. (B) Bacteria
resistente a los antibióticos. Una mutación de marR que que reduce la
actividad de MarR hace posible que el promotor funcione
constitutivamente. Ahora se expresan marA y marB. Estas dos proteínas
forman una bomba de eflujo, que transporta las moléculas de antibiótico
fuera del citoplasma de la célula. MarM también se une al promotor
(rotulado como P) y aumenta la velocidad de transcripción del operón, lo
que aumenta la producción tanto de MarA como de MarB. Además, la
producción de MarA reduce de forma indirecta la síntesis de la porina
OmpF, con lo que se reduce la cantidad de estas porinas en la membrana,
La combinación de un número inferior de porinas para el transporte de un
antibiótico al interior de la célula, y el aumento de la cantidad de
bombas de eflujo que eliminan el antibiótico de la célula, proporciona a
la bacteria una mayor tolerancia a diversos antibióticos.
Las mutaciones que aumentan la producción de esta bomba de eflujo hacen
posible que estas bacterias sobrevivan la exposición a diversos
antibióticos. Como tal, esta es una mutación beneficiosa cuando el
antibiótico está presente en el medio. Sin embargo, una mutación que es
causa de una pérdida de control de regulación (en este caso de la
proteína represora, MarR) no ofrece un mecanismo genético que pueda dar
cuenta del origen de este control regulador.
En otros ejemplos, la resistencia a la eritromicina puede también
originarse debido a la pérdida de un segmento de once pares de bases del
gen ARNr 23S (Douthwaite et al., 1985), o por una mutación que altera la
conformación del ARNr 23S—lo que reduce la afinidad del ribosoma hacia
el antibiótico (Gregory y Dahlberg, 1999; Vannuffel et al., 1992). La
resistencia al cloranfenicol se obtuvo por deleción de una región de 12
pares de bases en el dominio II del gen de la peptidiltransferasa
(Douthwaite, 1992). La resistencia a las cefalosporinas se ha vinculado
con una gran alteración de la cinética del transporte en membranas que
es semejante a las estirpes deficientes en porinas (Chevalier et al.,
1999). La resistencia a la actinonina en el Staphylococcus aureus
resulta de mutaciones que eliminan la expresión del gen fmt (Margolis et
al., 2000). La resistencia a la zwittermicina A en la E. coli está
asociada con la pérdida de fuerza motriz protónica (Stabb y Handelsoman,
1998). En el caso del Streptococcus gordonii, la tolerancia a la
penicilina puede involucrar la pérdida del control regulador del operón
arc (Caldelari et al., 2000). Y la E. coli puede sobrevivir a la
presencia de las ?-lactamas, como la ampicilina, deteniendo la división
celular, lo que hace a la célula menos sensible al efecto letal del
antibiótico (Miller et al., 2004).
Estas mutaciones resistentes que se describen aquí llevan a la pérdida
de un sistema biológico preexistente, incluyendo la división celular y
la fuerza motriz protónica. Aunque la supervivencia frente al
antibiótico sea un fenotipo «beneficioso», estas mutaciones no pueden
ser un ejemplo genético de cómo se originó cada uno de estos sistemas.
Como tales, no proporcionan ningún medio genético para cumplir las
predicciones de «descendencia con modificación».
La resistencia a otros antibióticos, como la kanamicina, puede resultar
de la pérdida o reducción de síntesis de una proteína transportadora
(OppA) [Kashiwagi et al., 1998]. La resistencia a la ciprofloxacina y a
la imipenema puede resultar, al menos en parte, de una disminución en la
formación de la porina de la membrana exterior, OmpF (Armand-Lefèvre et
al., 2003; Hooper et al., 1987; Yigit et al., 2002). Un aumento en la
resistencia al meropenem y a la cefepima va también asociado a la
pérdida de OmpF y de otra porina, OmpC (Yigit et al., 2002). Y el
Enterobacter aerogenes puede llegar a hacerse resistente a diversos
antibióticos cuando una mutación reduce en gran proporción la
conductancia de una porina de membrana (Dé et al., 2001).
Cada una de las resistencias que se describen en el párrafo anterior
resulta de la reducción o de la pérdida de un sistema de transporte. Sin
embargo, los mecanismos genéticos necesarios para la evolución tendrían
que dar cuenta del origen de estos diversos sistemas de transporte. Así,
estas mutaciones originadoras de la resistencia a los antibióticos no
proporcionan los cambios genéticos precisos para la «descendencia
común». Al contrario, son genéticamente incongruentes con las
necesidades de la evolución, siendo que cada una de ellas involucra la
pérdida de una actividad de transporte preexistente.
Como grupo, las mutaciones asociadas con la resistencia a los
antibióticos involucran la pérdida o reducción de una función o
actividad celular preexistente, esto es, la molécula diana ha perdido
una afinidad hacia el antibiótico, el sistema de transporte de
antibióticos ha quedado reducido o eliminado, ha habido reducción o
eliminación de un sistema regulador o de una actividad enzimática, etc.
(Tabla I). Estas no son mutaciones que puedan dar cuenta del origen de
dichos sistemas y actividades celulares. Aunque estas mutaciones pueden
ciertamente considerarse como «beneficiosas» para la supervivencia de la
bacteria cuando está presente un antibiótico en el medio ambiente, este
beneficio tiene lugar a expensas de una función previamente existente.
Esto es análogo a eliminar una pared interior de una casa para conseguir
un comedor más grande. Aunque este comedor mayor pueda ser deseable
(esto es, beneficioso), el mecanismo de derribo de esta pared no puede
ofrecerse de manera legítima como un ejemplo de cómo se construyó
originalmente esta pared interior. Igualmente, el beneficio de la
supervivencia de una mutación es solo una parte de los rasgos genéticos
necesarios para que las mutaciones puedan dar la «evolución en una
cápsula de Petri». Estas mutaciones también pueden proporcionar la base
genética para una «descendencia común con modificación». Aunque esto
contradice de forma directa las pretensiones hechas por muchos
proponentes de la evolución, los datos moleculares acerca de la
resistencia a los antibióticos son muy claros.
Estas mutaciones tampoco pueden proporcionar un mecanismo que siga
«evolucionando» el nivel de especificidad o de actividad de las
proteínas que se necesitan para la normal función celular. Aunque estas
mutaciones constituyen unos excelentes ejemplos de adaptación
bacteriana, son en realidad lo directamente contrario de los cambios por
mutación necesarios para la evolución. Sin embargo, estos son
precisamente los ejemplos que los evolucionistas presentan como
demostraciones verificables del «cambio evolutivo». Cosa irónica, estas
mutaciones son en realidad ejemplos verificables de un modelo
creacionista—una complejidad inicial que pasa por mutación a un nivel de
mayor simplicidad.
La adquisición espontánea de resistencia a los antibióticos es designada
con frecuencia como una «ganancia» de resistencia, pero es más apropiado
identificarlo como una pérdida de sensibilidad. Así, la resistencia a
los antibióticos es resultado de la pérdida de sistemas previamente
existentes en la célula bacteriana. Está claro que estos cambios no
proporcionan ningún mecanismo genético para el origen de características
scelulares como la especificidad enzimática, la actividad de transporte,
la actividad reguladora, o la afinidad de las proteínas. Sin embargo,
los evolucionistas afirman insistentemente que las mutaciones
proporcionan un mecanismo genético para el origen de la actividad
biológica y de una «descendencia común con modificación», y presentan
repetidamente los tipos de mutación que se acaban de describir como
ejemplos de evolución en acción.
Costes en la vitalidad debido a la resistencia a los antibióticos
Aunque las mutaciones que proporcionan resistencia a un antibiótico se
pueden considerar «beneficiosas», a menudo comportan un coste
fisiológico (Andersson y Levin, 1999; Maisnier-Patin et al., 2002). De
hecho, Björkman et al. (2000) llegan a la conclusión de que la mayoría
de los tipos de resistencia a los antibióticos impartirán algún coste
biológico al organismo. Por ejemplo, la resistencia a la rifampina del
Mycobacterium tuberculosis (Billington et al., 1999), de la E. coli
(Reynolds, 2000), y del Staphylococcus aureus (Wichelhaus et al., 2002)
se debían a mutaciones de la ARN-polimerasa que también redujeron la
capacidad relativa de la mayoría de las estirpes mutantes. Aunque el
coste biológico comunicado por estos investigadores no era por lo
general muy grave, era discernible.
Las mutaciones resultantes en una resistencia a la claritromicina en el
Helicobacter pylori reducen la capacidad relativa del organismo
(Björkholm et al., 2001). La resistencia a elevados niveles de
fluoroquinolona por parte de la Salmonella enterica involucra mutaciones
que imparten un elevado coste biológico al organismo (Giraud et al.,
2003). Y las mutaciones de fusA que proporcionan resistencia al ácido
fusídico al Staphylococcus sp. imponen una significativa pérdida de
«capacidad relativa» (Gustafsson et al., 2003; MacVanin et al., 2000).
La resistencia a la actinonina por parte del S. aureus va también
acompañada de una grave pérdida de «capacidad» que da como resultado una
disminución considerable en el crecimiento (Margolis et al., 2000). La
resistencia de la E. coli a la estreptomicina puede reducir enormemente
la velocidad de biosíntesis de las proteínas (Zengel et al., 1977). Y
algunas bacterias suspenden la división celular para minimizar su
sensibilidad a la ampicilina (Miller et al., 2004), lo que evidentemente
reduce la capacidad global del organismo.
Este coste de la «capacidad relativa» parece variar considerablemente,
dependiendo tanto del organismo como del antibiótico. Pero muchos de los
mutantes resistentes que han sido objeto de estudio, incluyendo algunos
de los que se han mencionado anteriormente, pueden posteriormente
eliminar algo o mucho del coste sobre la capacidad biológica mediante
retromutaciones o mutaciones supresoras, que también estabilizan la
mutación (Andersson y Levin, 1999; Lenski, 1998; Massey et al., 2001).
El grado en que una retromutación restaura la capacidad biológica
depende probablemente del emplazamiento de la mutación y de si una sola
mutación puede restaurar algo o todo de la «capacidad» del tipo silvestre.
Es evidente que la capacidad de algunas estirpes mutantes queda reducida
de forma permanente (algunas veces de forma grave), y los
evolucionistas, por lo general, han pasado por alto estos efectos en su
precipitación por promover la resistencia a los antibióticos como
«evolución en la cápsula de Petri». De hecho, a menudo someten a ensayo
la capacidad relativa de estos mutantes bajo unos parámetros de cultivo
muy rigurosos, que minimizan la pérdida detectable de capacidad para una
mutación determinada. Por otra parte, la pérdida de capacidad de algunos
mutantes es despreciable (especialmente después de retromutaciones). De
modo que el efecto de la resistencia espontánea sobre la capacidad
biológica bacteriana parece variar de mutante en mutante. Sin embargo,
las mutaciones resistentes imponen desde luego un coste biológico por la
pérdida de sistemas y actividades celulares preexistentes. Este coste
biológico no queda compensado por las retromutaciones o por las
mutaciones supresoras. Aunque dichas mutaciones no siempre presenten
niveles detectables de reducción de «capacidad», se levantan como la
antítesis de la «descendencia común con modificación».
Sumario
Con frecuencia se afirma que la resistencia a los antibióticos y a otros
microbicidas es una clara demostración de «evolución en una cápsula de
Petri». Sin embargo, el análisis de los acontecimientos genéticos que
causan esta resistencia revela que no son congruentes con los
acontecimientos genéticos necesarios para la evolución (definida como
«descendencia común con modificación»). En lugar de esto, la resistencia
que resulta de la transferencia horizontal de genes proporciona
meramente un mecanismo para la transferencia de genes de resistencia
previamente existentes. La transferencia horizontal no proporciona un
mecanismo para el origen de estos genes. La mutación espontánea sí que
ofrece un potencial mecanismo genético para el origen de estos genes,
pero este origen nunca se ha podido demostrar. Al contrario, todos los
ejemplos conocidos de adquisición de resistencia a los antibióticos
debida a mutación son incongruentes con los requisitos genéticos para la
evolución. Estas mutaciones dan como resultado la pérdida de sistemas o
actividades celulares preexistentes, como porinas y otros sistemas de
transporte, sistemas de regulación, actividades enzimáticas y uniones de
proteínas. La resistencia a los antibióticos puede también ocasionar
alguna disminución de la «capacidad relativa» (grave en algunos casos),
aunque en el caso de muchos mutantes esto quede compensado por una
reversión. Sin embargo, el verdadero coste biológico es la pérdida de
sistemas y actividades preexistentes. Estas pérdidas nunca quedan
compensadas, a no ser que se pierda la resistencia, y no se pueden
presentar de forma legítima como ejemplos de un cambio evolutivo verdadero.
Referencias
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Título: La resistencia de las bacterias a los antibióticos—¿un ejemplo
apropiado de cambio evolutivo?
Título original: Is Bacterial Resistance to Antibiotics an Appropriate
Example of Evolutionary Change?
Autor: Kevin L. Anderson, Ph. D.
Fuente: Creation Research Society Quarterly, Vol. 41(4)318-326, marzo de
2005
© Copyright 2005, Creation Research Society
6801 N. Highway 89
Chino Valley, AZ 86323 - EE. UU.
Traducción del inglés: Santiago Escuain
© Copyright 2005, SEDIN - todos los derechos reservados.
SEDIN-Servicio Evangélico
Apartado 126
17244 Cassà de la Selva
(Girona) ESPAÑA
Se puede reproducir en todo o en parte para usos no comerciales, a
condición de que se cite la procedencia reproduciendo íntegramente lo
anterior y esta nota.
http://www.sedin.org/ID/resistencia.html
Shiliam khemen
Siento vergüenza decirlo, pero confirmo y reconozco, que durante mucho
tiempo yo también creí en la grán mentira del evolucionismo, he aquí la
muestra:
- --
De: Suzudo
Fecha: 03/09/2006 23:25 GTM+2
Hilo: Re: Hoy aula de religión: Evolucionismo
En: es.charla.religion
http://groups.google.es/group/es.charla.religion/msg/5c1f22157db3ab3f?dmode=source
De: Suzudo
Fecha: 30/08/2006 23:09 GTM+2
Hilo: Re: evolución (o la mentira más grande jamás contada)
En: es.charla.religion
http://groups.google.es/group/es.charla.religion/msg/c4ed34fbc7bf63cc?dmode=source
De: Suzudo
Fecha: 07/09/2006 22:52 GTM+2
Hilo: Re: Preguntas a los evolucionistas
En: es.charla.religion
http://groups.google.es/group/es.charla.religion/msg/130377e970385d6f?dmode=source
De: Suzudo
Fecha: 02/09/2006 16:43 GTM+2
Hilo: Re: Hay Muchos Problemas Con la Teoría De La Evolución
En: es.charla.religion
http://groups.google.es/group/es.charla.religion/msg/77c5e275e1d1122f?dmode=source
De: Suzudo
Fecha: 31/08/2006 18:56 GTM+2
Hilo: Re: Hay Muchos Problemas Con la Teoría De La Evolución
En: es.charla.religion
http://groups.google.es/group/es.charla.religion/msg/647388da9e256c7e?dmode=source
**
http://groups.google.es/group/es.charla.religion/msg/e02cd10928744c87?dmode=source
**
De: Suzudo
Fecha: 30/08/2006 23:12 GTM+2
Hilo: Re: La Cronologia Del Eslabon Perdido
En: es.charla.religion
http://groups.google.es/group/es.charla.religion/msg/5d87436abee0b0a7?dmode=source
De: Suzudo
Fecha: 07/09/2006 22:17 GTM+2
Hilo: Re: Si tuviera una visión
En: es.charla.religion
http://groups.google.es/group/es.charla.religion/msg/f5ebbd275008f1eb?dmode=source
De: Suzudo
Fecha: Lun 14 ago 2006 - 18:34 GTM+2
Hilo: Evolución Diseño Inteligente
En: es.charla.religion
http://groups.google.es/group/es.charla.religion/msg/862ca49214c0795f?dmode=source
***************
De: Suzudo
Fecha: 04 Nov 2006 20:30:34 +0100
Hilo: ¿Eres un ser espiritual?
En: es.charla.religion
http://groups.google.es/group/es.charla.religion/msg/ca3b695051866f29?dmode=source
De: Suzudo
Fecha: 02 May 2006 07:24:34 +0200
Hilo: El más patético intento de responder al reto de la Complejidad
Irreducible
En: es.charla.religion
http://groups.google.es/group/es.charla.religion/msg/b06919b4646dec1e?dmode=source
De: Suzudo
Fecha: 04 Nov 2006 01:11:53 +0100
Hilo: Mutaciones "benéficas" en el cuerpo humano?
En: es.charla.religion
http://groups.google.es/group/es.charla.religion/msg/22735bd9188ec36a?dmode=source
De: Suzudo
Fecha: 30 Aug 2006 23:08:44 +0200
Hilo: Algunos Sapos Refutan La Evolución
En: es.charla.religion
http://groups.google.es/group/es.charla.religion/msg/163f369745346f7c?dmode=source
Los evolucionistas presentan con frecuencia la adquisición por parte de
las bacterias de resistencia a los antibióticos como una demostración de
cambio evolutivo. Sin embargo, el análisis molecular de los mecanismos
genéticos que llevan a la resistencia a los antibióticos no da soporte a
esta suposición tan extendida. Muchas bacterias se convierten en
resistentes por la adquisición de genes procedentes de plásmidos o de
transposones mediante transferencia horizontal de genes. Sin embargo, la
transferencia horizontal no explica el origen de los genes de
resistencia, solo su difusión entre las bacterias. Las mutaciones, por
su parte, pueden explicar el surgimiento de la resistencia a los
antibióticos dentro del mundo bacteriano, pero implican procesos
mutacionales que son contrarios a las predicciones de la evolución. Lo
que hacen estas mutaciones es reducir o eliminar la función de las
proteínas de transporte o de las porinas, las afinidades de enlace de
las proteínas, las actividades de los enzimas, la fuerza motriz
protónica, o de los sistemas de control y regulación. En tanto que
dichas mutaciones pueden considerarse como «beneficiosas» en cuanto que
aumentan la tasa de supervivencia de las bacterias en presencia del
antibiótico, implican procesos de mutación que no proporcionan un
mecanismo genético para una «descendencia común con modificación».
Asimismo, es frecuente que con estas mutaciones esté asociado algún
coste de «capacidad relativa», aunque las mutaciones inversas pueden en
su momento recuperar la mayor parte del coste, si no todo, en el caso de
algunas bacterias. Pero se da un verdadero coste biológico con la
pérdida de sistemas o funciones celulares preexistentes. Esta pérdida de
actividad celular no puede presentarse de forma legítima como un medio
genético de prueba de evolución.
Introducción
Debido a su gran velocidad de reproducción, facilidad de análisis en
laboratorio y la amplia diversidad que se puede obtener de mutantes
generados en laboratorio, las bacterias se han descrito como un
excelente modelo para estudiar el proceso de la evolución (Mortlock,
1984). La adquisición de resistencia a un antibiótico específico
proporciona un evidente beneficio a la bacteria cuando se expone a dicho
antibiótico. De modo que la adquisición de resistencia a los
antibióticos se cita generalmente como ejemplo de «cambio evolutivo», y
ha llegado a ser un ejemplo popular de lo que se denomina «evolución en
una cápsula de Petri». Miller (1999) se refiere al desarrollo de la
resistencia a los antibióticos como un ejemplo de la «fuerza creadora»
de la evolución. Barlow y Hall (2002) se refieren a ella como «la
singular oportunidad de observar procesos evolutivos a lo largo de unas
pocas décadas en lugar de los varios milenios que son generalmente
necesarios para estos procesos» (p. 314).
Con frecuencia la evolución se describe meramente como «cambio» o
«cambio en frecuencia de los genes a lo largo del tiempo» (Dillon, 1978;
Johnson, 2000; Patterson, 1978), y los evolucionistas han mantenido casi
universalmente que cualquier cambio en el genotipo (o incluso en el
fenotipo) es un «cambio evolutivo». Como tal, cualquier cambio biológico
en un organismo, incluyendo la resistencia a los antibióticos,
concordaría con esta definición. Sin embargo, el mero cambio biológico
también es congruente con un modelo de creación, y por ello esta
definición «todo terreno» no es fácilmente distinguible del concepto
creacionista. Esta definición tampoco define la clase de cambio (como
deletéreo frente a beneficioso), y por ello no proporciona ningún valor
predictivo a la teoría.
Además, cualquier cambio que parezca proporcionar una adaptación
pretendidamente «beneficiosa» se considera generalmente como una fuerza
impulsora de evolución. Desde luego, hay mutaciones, como la resistencia
a los antibióticos, que pueden ser beneficiosas porque pueden dar al
organismo una mayor capacidad para sobrevivir bajo condiciones
medioambientales muy específicas. Así, por lo general, los
evolucionistas concluyen que los ejemplos genéticos de «cambio
evolutivo» son abundantes, y que los creacionistas se ven obligados a
negar esta evidencia tan ampliamente observada.
Sin embargo, la teoría de la evolución propone que toda la vida en la
tierra tuvo un origen común. De ahí, toda la vida comparte un ancestro
evolutivo común del que ha descendido, esto es, la «descendencia común»
de toda la vida. En una declaración a modo de resumen, Darwin (1936)
dice que «la teoría de la descendencia con modificación abarca a todos
los miembros de la misma clase principal o reino ... todos los animales
y plantas descienden de algún prototipo» (p. 370). Por tanto, mediante
esta «descendencia con modificación» global y común, la teoría de la
evolución pretende dar cuenta del origen y de la diversidad de todo el
desarrollo biológico en la tierra. Así, la «descendencia común con
modificación» proporciona una definición más apropiada y funcional de la
teoría de la evolución, y este artículo se refiere a la evolución en
este contexto. Esta definición implica también varias «predicciones»
respecto a las clases de cambio genético necesario para una descendencia
evolutiva común (predicciones que contrastan acusadamente con las
predicciones de un «modelo creacionista»). Estos cambios han de
proporcionar algo más que meros cambios en el fenotipo; han de
proporcionar un mecanismo genético que explique el origen de las
funciones y actividades celulares (esto es, sistemas de regulación,
sistemas de transporte, especificidad enzimática, afinidad de enlaces de
las proteínas, etc.).
Los cambios genéticos que reducen o eliminan alguno de estos sistemas
celulares no proporcionan un mecanismo genético para la «descendencia
común con modificación». Al contrario, estos cambios son en realidad
contrarios a tal descendencia, al reducir o eliminar un sistema
preexistente de complejidad biológica (una inversión del «descenso con
modificación»). Por ello, estos cambios genéticos no sirven como ejemplo
de un mecanismo genético para la adquisición «evolutiva» del vuelo por
parte de organismos no voladores, de conocimiento por parte de
organismos no cognoscitivos, de fotosíntesis por parte de organismos no
fotosintetizadores, etc. En cambio, la teoría de la evolución necesita
que se hayan dado estos acontecimientos, y necesita unas mutaciones
capaces de producir estos cambios genéticos. Por ello, las predicciones
de la evolución precisan de ciertos tipos específicos de cambios, no
meramente las mutaciones conocidas como «beneficiosas». Así, a pesar de
las grandes pretensiones que hacen, es imprescindible plantear si la
adquisición de la resistencia a los antibióticos es un ejemplo válido de
cambio evolutivo que dé sustento a las predicciones de la teoría
evolucionista (esto es, la teoría de «descendencia común con modificación»).
Transferencia horizontal de genes
Un medio por el que las bacterias pueden adquirir resistencia a los
antibióticos es por la transferencia horizontal de genes resistentes a
los antibióticos. Esta transferencia de genes de resistencia es
frecuente (Gómez, 1998; Top et al., 2000), y da cuenta de muchos casos
de resistencia en las bacterias. Sin embargo, la transferencia
horizontal involucra meramente la transferencia de genes de resistencia
que ya existen en el mundo de las bacterias.
En tanto que la adquisición horizontal de genes de resistencia es
«beneficiosa» para las bacterias expuestas a un antibiótico determinado,
esta transferencia de genes no da cuenta del origen de la diversa
variedad de estos genes. Como tal, no proporciona un mecanismo genético
para el origen de ningunos de los genes de resistencia a los
antibióticos existentes en el mundo biológico. La evolución predice que
por medio del proceso de la «descendencia común con modificación» puede
explicar el origen y la diversidad de la vida sobre la tierra; sin
embargo, la mera transferencia de genes preexistentes entre organismos
mediante transferencia genética no proporciona el necesario mecanismo
genético para satisfacer esta predicción. Tampoco puede explicar
satisfactoriamente el desarrollo simultáneo de ambas cosas, la
biosíntesis de los antibióticos y los genes de resistencia —lo cual
constituye un enigma evolutivo (Penrose, 1998). De modo que la
transferencia horizontal de los genes de resistencia no puede
presentarse como un ejemplo apropiado de «evolución en la cápsula de Petri».
Mutaciones
Las mutaciones, que se definen como cualquier cambio en la secuencia del
ADN (Snyder y Champness, 2003), proporcionan el único mecanismo genético
conocido para la producción de nuevas actividades y funciones genéticas
en el mundo biológico. A la luz de esto, solo las mutaciones tienen el
potencial de proporcionar un mecanismo para la evolución que explique el
origen de la resistencia a los antibióticos. Así, solo aquella
resistencia que resulte de una mutación constituye un ejemplo potencial
de «evolución en acción» (esto es, de «descendencia común con
modificación»).
En presencia de un antibiótico determinado (o de otros microbicidas),
cualquier mutación que proteja a la bacteria de la cualidad letal de
dicho compuesto presenta evidentemente un fenotipo «beneficioso». La
selección natural seleccionará de manera enérgica y bastante precisa
aquellos mutantes resistentes, lo que se ajusta al marco de una
respuesta adaptiva. Pero el análisis molecular de dichas mutaciones
revela una gran incongruencia entre la verdadera naturaleza de la
mutación y las demandas de la teoría de la evolución (Tabla I).
Tabla I. Fenotipos resultado de mutaciones conducentes a resistencias a
antibióticos específicos
Antibiótico
Fenotipo que proporciona la resistencia
Actinonina
Pérdida de actividad enzimática
Ampicilina
Respuesta SOS que detiene la división celular
Azitromicina
Pérdida de una proteína reguladora
Cloranfenicol
Reducción de la formación de una porina o de una proteína reguladora
Ciprofloxacina
Pérdida de una porina o pérdida de una proteína reguladora
Eritromicina
Reducción de afinidad a ARNr 23S o pérdida de una proteína reguladora
Fluoroquinolonas
Pérdida de afinidad a la girasa
Imioenema
Reducción de la formación de una porina
Kanamicina
Reducción de la formación de una proteína de transporte
Ácido nalidíxico
Pérdida o desactivación de una proteína reguladora
Rifampina
Pérdida de afinidad a la ARN-polimerasa
Estreptomicina
Afinidad reducida al ARNr 16S o reducción de la actividad de transporte
Tetraciclina
Formación reducida de una porina o de una proteína reguladora
Zwittermicina A
Pérdida de fuerza motriz del protón
La resistencia bacteriana al antibiótico rifampina puede resultar de una
mutación común. La rifampina inhibe la transcripción bacteriana
interfiriendo con la actividad normal de la ARN-polimerasa (Gale et al.,
1981; Levin y Hatfull, 1993). Las bacterias pueden adquirir resistencia
por una mutación puntual de la subunidad ? de la ARN-polimerasa, que
está codificada por el gen rpoB (Enright et al., 1998; Taniguchi et al.,
1996; Wang et al., 2001; Williams et al., 1998). Esta mutación altera de
forma suficiente la estructura de la subunidad ? de modo que pierde
especificidad para la molécula de la rifampina. Como resultado, la
ARN-polimerasa deja de tener afinidad por la rifampina, y ya no queda
afectada por el efecto inhibidor del antibiótico.
De hecho, el nivel de resistencia a la rifampina que puede adquirir una
bacteria de forma espontánea puede ser sumamente elevado. En mi
laboratorio obtenemos rutinariamente estirpes mutantes con un nivel de
resistencia varias magnitudes mayor que el de la estirpe silvestre.
Cuando hay rifampina presente, esta mutación proporciona una clara
ventaja para la supervivencia en comparación con las células que carecen
de estas mutaciones específicas. Pero cada una de estas mutaciones
elimina la afinidad de la ARN-polimerasa por la rifampina. Como tales,
estas mutaciones no proporcionan un mecanismo que expliquen el origen de
la afinidad, sino solo su pérdida.
La resistencia espontánea a las fluoroquinolonas (como la ciprofloxacina
o la norfloxacina) es también una mutación frecuente en algunas
bacterias. La diana primaria del antibiótico es el enzima ADN-girasa,
que está formado por dos proteínas codificadas por los genes gyrA y gyrB
(Hooper y Wolfson, 1993). El análisis genético ha descubierto que la
resistencia a esta clase de antibióticos puede ser resultado de una
mutación puntual en cualquiera de estos genes (Barnard y Maxwell, 2001;
Griggs et al., 1996; Heddle y Maxwell, 2002; Heisig et al., 1993,
Willmott y Maxwell, 1993). Estas mutaciones de las subunidades de la
girasa parecen ser causa de un cambio de conformación suficiente de la
girasa de modo que reduce o pierde su afinidad por las fluoroquinolonas
(Figura 1). Una vez más, a pesar de su naturaleza «beneficiosa», estas
mutaciones no proporcionan un modelo útil que explique el origen de la
afinidad de la girasa por las fluoroquinolonas.
Figura 1 - Mecanismo de resistencia a la ciprofloxacina
Figura 1. Mecanismo de la resistencia a la ciprofloxacina. (A) La
ciprofloxacina interactúa con la girasa, e inhibe su actividad
enzimática. (B) Una mutación en cualquiera de ambos genes, gyrA o gyrB,
puede cambiar la estructura que conforma la girasa y reducir la afinidad
del enzima por la ciprofloxacina. Esto resulta en una incapacidad del
antibiótico para inhibir la girasa, y la célula se vuelve resistente al
antibiótico.
También la resistencia a la estreptomicina puede proceder de mutaciones
bacterianas espontáneas. En este caso, la estreptomicina bloquea la
síntesis de proteína de la bacteria aparentemente uniéndose con el
segmento del ARNr 16S del ribosoma e interfiriendo con la actividad del
ribosoma (Carter et al., 2000; Leclerc et al., 1991). La resistencia al
antibiótico puede surgir por mutaciones en el gen ARNr 16S, que reduce
la afinidad de la estreptomicina para la molécula 16S (Springer et al.,
2001). La reducción de unas actividades de transporte específicas de
oligopéptidos lleva también a una resistencia espontánea frente a
diversos antibióticos, incluyendo la estreptomicina (Kashiwagi et al.,
1998). En estos ejemplos, la resistencia surgió como resultado de la
pérdida de un componente o actividad funcionales.
La pérdida de actividad enzimática puede dar como resultado la
resistencia al metronidazol. El metronidazol intracelular se tiene que
activar mediante enzimas antes que pueda servir como agente
antimicrobiano. Esta activación se consigue mediante el enzima
nitrorreductasa NADPH (Figura 2). Si el metronidazol no es activado no
ejerce un efecto inhibidor sobre la bacteria. Por ello, si no hay
actividad de nitrorreductasa NADPH en la célula, el metronidazol
permanece inactivo. Puede haber pérdida de la actividad de la reductasa
por mutaciones terminadoras o de deleción en rdxA (Debets-Ossenkopp et
al., 1999; Goodwin et al., 1998; Tankovic et al., 2000). Además, la
actividad de la nitrorreductasa NADPH se puede reducir a causa de una
sola mutación de aminoácido (un solo cambio de aminoácido), que reduce
su capacidad para activar el metronidazol (Paul et al., 2001). Todas
estas mutaciones resultan en la pérdida de la actividad enzimática
necesaria para que el fármaco sea efectivo en la célula, y por ello la
célula se vuelve resistente al metronidazol. Pero la pérdida de
actividad enzimática no da ningún ejemplo genético de cómo «evolucionó»
originalmente dicho enzima. Por ello, las mutaciones que proporcionan
resistencia frente al metronidazol no pueden presentarse como verdaderos
ejemplos de «evolución en una cápsula de Petri».
Figura 2. Activación del matronidazol
Figura 2. La activación del agente antimicrobiano, el metronidazol.
Después de ser transportado al interior de la célula, el metronidazol
necesita una modificación estructural para adquirir su forma activa,
antimicrobiana. Esta activación se logra por la acción del enzima
nitrorreductasa NADPH, que es producto del gen rdxA. Las mutaciones del
rdxA pueden impedir la síntesis de una nitrorreductasa NADPH con
actividad funcional, lo que impide la activación del metronidazol.
Una diversidad de bacterias, incluyendo la Escherichia coli, construyen
una bomba de eflujo de resistencia múltiple a los antibióticos (MAR) que
proporciona a la bacteria una resistencia a múltiples tipos de
antibióticos, incluyendo la eritromicina, la tetraciclina, la ampicilina
y el ácido nalidíxico. Esta bomba expulsa el antibiótico del citoplasma
de la célula, lo que ayuda a mantener los niveles intracelulares por
debajo de una concentración letal (Grkovic et al., 2002; Okusu et al.,
1996) (Figura 3). La bomba para MAR está compuesta de las proteínas MarA
y MarB, la síntesis de las cuales resulta inhibida por la proteína
reguladora, MarR (Alekshun y Levy, 1999; Poole, 2000) (Figura 3). Las
mutaciones que reducen o eliminan el control de la represión de MarR
resultan en una sobreproducción de la bomba de eflujo MarAB, lo que
posibilita a la célula expulsar mayores concentraciones de antibióticos
o de otros agentes bactericidas (Oethinger et al., 1998; Poole, 2000;
Zarantonelli et al., 1999).
La proteína MarA actúa también como un regulador positivo estimulando
una mayor producción de las proteínas MarA y MarB (Alekshun y Levy,
1999) [Figura 3]. Además, la proteína MarA inhibe indirectamente la
producción de la porina, OmpF, un canal en la membrana que permite la
entrada de algunos antibióticos en la célula (Cohen et al., 1988). Por
ello, la expresión aumentada de MarA aumenta la expulsión de
antibióticos de la célula, y reduce el transporte de algunos
antibióticos al interior de la célula (Figura 3). Las mutaciones de marR
que reducen la expresión o la actividad de la proteína MarR
posibilitarán así una expresión excesiva de la bomba de eflujo MarAB
(Linde et al., 2000; Okusu et al., 1996), y proporcionarán una mayor
resistencia de la bacteria a diversos antibióticos (Eaves et al., 2004;
Hans-Jorg et al., 2000; Notka et al., 2002) [Figura 3]. Los mutantes
defectuosos de MarR presentan también una mayor tolerancia bacteriana a
algunos agentes químicos orgánicos, como el ciclohexano (Aono et al., 1998).
Figura 3 - Bomba de eflujo para resistencia a múltiples fármacos
Figura 3. Bomba de eflujo para resistencia a múltiples fármacos. (A)
Bacteria sensible a antibióticos. Los antibióticos entran en la célula a
través de diversos portales, incluyendo la porina OmpF. La expresión del
gen marP produce la proteína reguladora, MarR. Esta proteína se une al
promotor (rotulado como P) del operón de resistencia múltiple a los
fármacos, inhibiendo la expresión de los genes marA y marB. (B) Bacteria
resistente a los antibióticos. Una mutación de marR que que reduce la
actividad de MarR hace posible que el promotor funcione
constitutivamente. Ahora se expresan marA y marB. Estas dos proteínas
forman una bomba de eflujo, que transporta las moléculas de antibiótico
fuera del citoplasma de la célula. MarM también se une al promotor
(rotulado como P) y aumenta la velocidad de transcripción del operón, lo
que aumenta la producción tanto de MarA como de MarB. Además, la
producción de MarA reduce de forma indirecta la síntesis de la porina
OmpF, con lo que se reduce la cantidad de estas porinas en la membrana,
La combinación de un número inferior de porinas para el transporte de un
antibiótico al interior de la célula, y el aumento de la cantidad de
bombas de eflujo que eliminan el antibiótico de la célula, proporciona a
la bacteria una mayor tolerancia a diversos antibióticos.
Las mutaciones que aumentan la producción de esta bomba de eflujo hacen
posible que estas bacterias sobrevivan la exposición a diversos
antibióticos. Como tal, esta es una mutación beneficiosa cuando el
antibiótico está presente en el medio. Sin embargo, una mutación que es
causa de una pérdida de control de regulación (en este caso de la
proteína represora, MarR) no ofrece un mecanismo genético que pueda dar
cuenta del origen de este control regulador.
En otros ejemplos, la resistencia a la eritromicina puede también
originarse debido a la pérdida de un segmento de once pares de bases del
gen ARNr 23S (Douthwaite et al., 1985), o por una mutación que altera la
conformación del ARNr 23S—lo que reduce la afinidad del ribosoma hacia
el antibiótico (Gregory y Dahlberg, 1999; Vannuffel et al., 1992). La
resistencia al cloranfenicol se obtuvo por deleción de una región de 12
pares de bases en el dominio II del gen de la peptidiltransferasa
(Douthwaite, 1992). La resistencia a las cefalosporinas se ha vinculado
con una gran alteración de la cinética del transporte en membranas que
es semejante a las estirpes deficientes en porinas (Chevalier et al.,
1999). La resistencia a la actinonina en el Staphylococcus aureus
resulta de mutaciones que eliminan la expresión del gen fmt (Margolis et
al., 2000). La resistencia a la zwittermicina A en la E. coli está
asociada con la pérdida de fuerza motriz protónica (Stabb y Handelsoman,
1998). En el caso del Streptococcus gordonii, la tolerancia a la
penicilina puede involucrar la pérdida del control regulador del operón
arc (Caldelari et al., 2000). Y la E. coli puede sobrevivir a la
presencia de las ?-lactamas, como la ampicilina, deteniendo la división
celular, lo que hace a la célula menos sensible al efecto letal del
antibiótico (Miller et al., 2004).
Estas mutaciones resistentes que se describen aquí llevan a la pérdida
de un sistema biológico preexistente, incluyendo la división celular y
la fuerza motriz protónica. Aunque la supervivencia frente al
antibiótico sea un fenotipo «beneficioso», estas mutaciones no pueden
ser un ejemplo genético de cómo se originó cada uno de estos sistemas.
Como tales, no proporcionan ningún medio genético para cumplir las
predicciones de «descendencia con modificación».
La resistencia a otros antibióticos, como la kanamicina, puede resultar
de la pérdida o reducción de síntesis de una proteína transportadora
(OppA) [Kashiwagi et al., 1998]. La resistencia a la ciprofloxacina y a
la imipenema puede resultar, al menos en parte, de una disminución en la
formación de la porina de la membrana exterior, OmpF (Armand-Lefèvre et
al., 2003; Hooper et al., 1987; Yigit et al., 2002). Un aumento en la
resistencia al meropenem y a la cefepima va también asociado a la
pérdida de OmpF y de otra porina, OmpC (Yigit et al., 2002). Y el
Enterobacter aerogenes puede llegar a hacerse resistente a diversos
antibióticos cuando una mutación reduce en gran proporción la
conductancia de una porina de membrana (Dé et al., 2001).
Cada una de las resistencias que se describen en el párrafo anterior
resulta de la reducción o de la pérdida de un sistema de transporte. Sin
embargo, los mecanismos genéticos necesarios para la evolución tendrían
que dar cuenta del origen de estos diversos sistemas de transporte. Así,
estas mutaciones originadoras de la resistencia a los antibióticos no
proporcionan los cambios genéticos precisos para la «descendencia
común». Al contrario, son genéticamente incongruentes con las
necesidades de la evolución, siendo que cada una de ellas involucra la
pérdida de una actividad de transporte preexistente.
Como grupo, las mutaciones asociadas con la resistencia a los
antibióticos involucran la pérdida o reducción de una función o
actividad celular preexistente, esto es, la molécula diana ha perdido
una afinidad hacia el antibiótico, el sistema de transporte de
antibióticos ha quedado reducido o eliminado, ha habido reducción o
eliminación de un sistema regulador o de una actividad enzimática, etc.
(Tabla I). Estas no son mutaciones que puedan dar cuenta del origen de
dichos sistemas y actividades celulares. Aunque estas mutaciones pueden
ciertamente considerarse como «beneficiosas» para la supervivencia de la
bacteria cuando está presente un antibiótico en el medio ambiente, este
beneficio tiene lugar a expensas de una función previamente existente.
Esto es análogo a eliminar una pared interior de una casa para conseguir
un comedor más grande. Aunque este comedor mayor pueda ser deseable
(esto es, beneficioso), el mecanismo de derribo de esta pared no puede
ofrecerse de manera legítima como un ejemplo de cómo se construyó
originalmente esta pared interior. Igualmente, el beneficio de la
supervivencia de una mutación es solo una parte de los rasgos genéticos
necesarios para que las mutaciones puedan dar la «evolución en una
cápsula de Petri». Estas mutaciones también pueden proporcionar la base
genética para una «descendencia común con modificación». Aunque esto
contradice de forma directa las pretensiones hechas por muchos
proponentes de la evolución, los datos moleculares acerca de la
resistencia a los antibióticos son muy claros.
Estas mutaciones tampoco pueden proporcionar un mecanismo que siga
«evolucionando» el nivel de especificidad o de actividad de las
proteínas que se necesitan para la normal función celular. Aunque estas
mutaciones constituyen unos excelentes ejemplos de adaptación
bacteriana, son en realidad lo directamente contrario de los cambios por
mutación necesarios para la evolución. Sin embargo, estos son
precisamente los ejemplos que los evolucionistas presentan como
demostraciones verificables del «cambio evolutivo». Cosa irónica, estas
mutaciones son en realidad ejemplos verificables de un modelo
creacionista—una complejidad inicial que pasa por mutación a un nivel de
mayor simplicidad.
La adquisición espontánea de resistencia a los antibióticos es designada
con frecuencia como una «ganancia» de resistencia, pero es más apropiado
identificarlo como una pérdida de sensibilidad. Así, la resistencia a
los antibióticos es resultado de la pérdida de sistemas previamente
existentes en la célula bacteriana. Está claro que estos cambios no
proporcionan ningún mecanismo genético para el origen de características
scelulares como la especificidad enzimática, la actividad de transporte,
la actividad reguladora, o la afinidad de las proteínas. Sin embargo,
los evolucionistas afirman insistentemente que las mutaciones
proporcionan un mecanismo genético para el origen de la actividad
biológica y de una «descendencia común con modificación», y presentan
repetidamente los tipos de mutación que se acaban de describir como
ejemplos de evolución en acción.
Costes en la vitalidad debido a la resistencia a los antibióticos
Aunque las mutaciones que proporcionan resistencia a un antibiótico se
pueden considerar «beneficiosas», a menudo comportan un coste
fisiológico (Andersson y Levin, 1999; Maisnier-Patin et al., 2002). De
hecho, Björkman et al. (2000) llegan a la conclusión de que la mayoría
de los tipos de resistencia a los antibióticos impartirán algún coste
biológico al organismo. Por ejemplo, la resistencia a la rifampina del
Mycobacterium tuberculosis (Billington et al., 1999), de la E. coli
(Reynolds, 2000), y del Staphylococcus aureus (Wichelhaus et al., 2002)
se debían a mutaciones de la ARN-polimerasa que también redujeron la
capacidad relativa de la mayoría de las estirpes mutantes. Aunque el
coste biológico comunicado por estos investigadores no era por lo
general muy grave, era discernible.
Las mutaciones resultantes en una resistencia a la claritromicina en el
Helicobacter pylori reducen la capacidad relativa del organismo
(Björkholm et al., 2001). La resistencia a elevados niveles de
fluoroquinolona por parte de la Salmonella enterica involucra mutaciones
que imparten un elevado coste biológico al organismo (Giraud et al.,
2003). Y las mutaciones de fusA que proporcionan resistencia al ácido
fusídico al Staphylococcus sp. imponen una significativa pérdida de
«capacidad relativa» (Gustafsson et al., 2003; MacVanin et al., 2000).
La resistencia a la actinonina por parte del S. aureus va también
acompañada de una grave pérdida de «capacidad» que da como resultado una
disminución considerable en el crecimiento (Margolis et al., 2000). La
resistencia de la E. coli a la estreptomicina puede reducir enormemente
la velocidad de biosíntesis de las proteínas (Zengel et al., 1977). Y
algunas bacterias suspenden la división celular para minimizar su
sensibilidad a la ampicilina (Miller et al., 2004), lo que evidentemente
reduce la capacidad global del organismo.
Este coste de la «capacidad relativa» parece variar considerablemente,
dependiendo tanto del organismo como del antibiótico. Pero muchos de los
mutantes resistentes que han sido objeto de estudio, incluyendo algunos
de los que se han mencionado anteriormente, pueden posteriormente
eliminar algo o mucho del coste sobre la capacidad biológica mediante
retromutaciones o mutaciones supresoras, que también estabilizan la
mutación (Andersson y Levin, 1999; Lenski, 1998; Massey et al., 2001).
El grado en que una retromutación restaura la capacidad biológica
depende probablemente del emplazamiento de la mutación y de si una sola
mutación puede restaurar algo o todo de la «capacidad» del tipo silvestre.
Es evidente que la capacidad de algunas estirpes mutantes queda reducida
de forma permanente (algunas veces de forma grave), y los
evolucionistas, por lo general, han pasado por alto estos efectos en su
precipitación por promover la resistencia a los antibióticos como
«evolución en la cápsula de Petri». De hecho, a menudo someten a ensayo
la capacidad relativa de estos mutantes bajo unos parámetros de cultivo
muy rigurosos, que minimizan la pérdida detectable de capacidad para una
mutación determinada. Por otra parte, la pérdida de capacidad de algunos
mutantes es despreciable (especialmente después de retromutaciones). De
modo que el efecto de la resistencia espontánea sobre la capacidad
biológica bacteriana parece variar de mutante en mutante. Sin embargo,
las mutaciones resistentes imponen desde luego un coste biológico por la
pérdida de sistemas y actividades celulares preexistentes. Este coste
biológico no queda compensado por las retromutaciones o por las
mutaciones supresoras. Aunque dichas mutaciones no siempre presenten
niveles detectables de reducción de «capacidad», se levantan como la
antítesis de la «descendencia común con modificación».
Sumario
Con frecuencia se afirma que la resistencia a los antibióticos y a otros
microbicidas es una clara demostración de «evolución en una cápsula de
Petri». Sin embargo, el análisis de los acontecimientos genéticos que
causan esta resistencia revela que no son congruentes con los
acontecimientos genéticos necesarios para la evolución (definida como
«descendencia común con modificación»). En lugar de esto, la resistencia
que resulta de la transferencia horizontal de genes proporciona
meramente un mecanismo para la transferencia de genes de resistencia
previamente existentes. La transferencia horizontal no proporciona un
mecanismo para el origen de estos genes. La mutación espontánea sí que
ofrece un potencial mecanismo genético para el origen de estos genes,
pero este origen nunca se ha podido demostrar. Al contrario, todos los
ejemplos conocidos de adquisición de resistencia a los antibióticos
debida a mutación son incongruentes con los requisitos genéticos para la
evolución. Estas mutaciones dan como resultado la pérdida de sistemas o
actividades celulares preexistentes, como porinas y otros sistemas de
transporte, sistemas de regulación, actividades enzimáticas y uniones de
proteínas. La resistencia a los antibióticos puede también ocasionar
alguna disminución de la «capacidad relativa» (grave en algunos casos),
aunque en el caso de muchos mutantes esto quede compensado por una
reversión. Sin embargo, el verdadero coste biológico es la pérdida de
sistemas y actividades preexistentes. Estas pérdidas nunca quedan
compensadas, a no ser que se pierda la resistencia, y no se pueden
presentar de forma legítima como ejemplos de un cambio evolutivo verdadero.
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Título: La resistencia de las bacterias a los antibióticos—¿un ejemplo
apropiado de cambio evolutivo?
Título original: Is Bacterial Resistance to Antibiotics an Appropriate
Example of Evolutionary Change?
Autor: Kevin L. Anderson, Ph. D.
Fuente: Creation Research Society Quarterly, Vol. 41(4)318-326, marzo de
2005
© Copyright 2005, Creation Research Society
6801 N. Highway 89
Chino Valley, AZ 86323 - EE. UU.
Traducción del inglés: Santiago Escuain
© Copyright 2005, SEDIN - todos los derechos reservados.
SEDIN-Servicio Evangélico
Apartado 126
17244 Cassà de la Selva
(Girona) ESPAÑA
Se puede reproducir en todo o en parte para usos no comerciales, a
condición de que se cite la procedencia reproduciendo íntegramente lo
anterior y esta nota.
http://www.sedin.org/ID/resistencia.html
Shiliam khemen
Siento vergüenza decirlo, pero confirmo y reconozco, que durante mucho
tiempo yo también creí en la grán mentira del evolucionismo, he aquí la
muestra:
- --
De: Suzudo
Fecha: 03/09/2006 23:25 GTM+2
Hilo: Re: Hoy aula de religión: Evolucionismo
En: es.charla.religion
http://groups.google.es/group/es.charla.religion/msg/5c1f22157db3ab3f?dmode=source
De: Suzudo
Fecha: 30/08/2006 23:09 GTM+2
Hilo: Re: evolución (o la mentira más grande jamás contada)
En: es.charla.religion
http://groups.google.es/group/es.charla.religion/msg/c4ed34fbc7bf63cc?dmode=source
De: Suzudo
Fecha: 07/09/2006 22:52 GTM+2
Hilo: Re: Preguntas a los evolucionistas
En: es.charla.religion
http://groups.google.es/group/es.charla.religion/msg/130377e970385d6f?dmode=source
De: Suzudo
Fecha: 02/09/2006 16:43 GTM+2
Hilo: Re: Hay Muchos Problemas Con la Teoría De La Evolución
En: es.charla.religion
http://groups.google.es/group/es.charla.religion/msg/77c5e275e1d1122f?dmode=source
De: Suzudo
Fecha: 31/08/2006 18:56 GTM+2
Hilo: Re: Hay Muchos Problemas Con la Teoría De La Evolución
En: es.charla.religion
http://groups.google.es/group/es.charla.religion/msg/647388da9e256c7e?dmode=source
**
http://groups.google.es/group/es.charla.religion/msg/e02cd10928744c87?dmode=source
**
De: Suzudo
Fecha: 30/08/2006 23:12 GTM+2
Hilo: Re: La Cronologia Del Eslabon Perdido
En: es.charla.religion
http://groups.google.es/group/es.charla.religion/msg/5d87436abee0b0a7?dmode=source
De: Suzudo
Fecha: 07/09/2006 22:17 GTM+2
Hilo: Re: Si tuviera una visión
En: es.charla.religion
http://groups.google.es/group/es.charla.religion/msg/f5ebbd275008f1eb?dmode=source
De: Suzudo
Fecha: Lun 14 ago 2006 - 18:34 GTM+2
Hilo: Evolución Diseño Inteligente
En: es.charla.religion
http://groups.google.es/group/es.charla.religion/msg/862ca49214c0795f?dmode=source
***************
De: Suzudo
Fecha: 04 Nov 2006 20:30:34 +0100
Hilo: ¿Eres un ser espiritual?
En: es.charla.religion
http://groups.google.es/group/es.charla.religion/msg/ca3b695051866f29?dmode=source
De: Suzudo
Fecha: 02 May 2006 07:24:34 +0200
Hilo: El más patético intento de responder al reto de la Complejidad
Irreducible
En: es.charla.religion
http://groups.google.es/group/es.charla.religion/msg/b06919b4646dec1e?dmode=source
De: Suzudo
Fecha: 04 Nov 2006 01:11:53 +0100
Hilo: Mutaciones "benéficas" en el cuerpo humano?
En: es.charla.religion
http://groups.google.es/group/es.charla.religion/msg/22735bd9188ec36a?dmode=source
De: Suzudo
Fecha: 30 Aug 2006 23:08:44 +0200
Hilo: Algunos Sapos Refutan La Evolución
En: es.charla.religion
http://groups.google.es/group/es.charla.religion/msg/163f369745346f7c?dmode=source